Hypersensibilité de type IV ( HCA

Hypersensibilité de type IV (HS RETARDEE - HS A MEDIATION CELLULAIRE) I. Introduction :             L’hypersensibilité retardée (HSR) s’oppose aux autres types d’hypersensibilité retardée par deux caractères : ·       l’injection intradermique de l’antigène à un individu sensibilisé entraîne l’apparition d’une réaction locale qui se manifeste entre la 24ème et la 48ème heure, ·       le transfert passif d’un sujet sensibilisé vers un sujet neuf se fait par les cellules mais non par le sérum. Il s’agit d’une HS à médiation cellulaire. Quatre types d’HSR sont actuellement reconnus. Les trois premiers types, celle de Jones-Mote, l’HS de contact et l’HS de type tuberculinique se manifestent 72 heures après une autre stimulation par l’antigène (Ag). Par contre le 4ème type d’HSR, la réaction granulomateuse ne se développe au contraire qu’après 2 semaines. La situation peut être compliquée par le fait que ces 4 formes d’HSR peuvent, soit se chevaucher, soit se succéder dans le temps à la suite d’une nouvelle stimulation antigénique. C’est pourquoi, les réactions d’HSR observées en pratique ne correspondent pas à une seule catégorie.              Les différents types d’HSR sont distingués les uns des autres par la nature de la réaction produite par l’application de l’Ag. L’amplitude de la réaction chez l’animal est estimée par l’évaluation de l’épaisseur de la peau au niveau du site de la réaction.             Le type de réaction qui se manifeste en premier est celle de Jones-Mote dont le maximum se situe à 24h. Les HSR de contact et de type tuberculinique se manifestent 48 à 72h. Après contact avec l’Ag Ces dernières peuvent être suivies d’une réaction plus retardée caractérisée histologiquement par une agrégation et une prolifération de macrophages formant ainsi des granulomes qui peuvent persister des semaines. La réaction granulomateuse est considérée par ses conséquences cliniques comme de loin la plus sérieuse de tous les types d’HSR. Les catégories d’HSR., en dehors de leur temps d’apparition et du degré de la tuméfaction, se différencient également par d’autres caractéristiques. II. Hypersensibilité de type JONES-MOTE :             Elle se caractérise par une infiltration sous-épidermique de cellules en majorité des polynucléaires basophiles. C’est ainsi qu’elle est également connue sous le nom d’HS cutané à basophiles. Elle est induite par des antigènes solubles. La réaction cutanée est maximale 24 heures après le contact avec l’Ag. Sa révélation nécessite des quantités importantes d’Ag La réaction disparaît avec l’apparition des Ac. Cette réaction se distingue de l’HSR de type tuberculinique par les critères suivants : ·       La stimulation se fait en présence d’adjuvant incomplet de Freund (AIF). L’utilisation d’adjuvant complet de Freund (ACF) conduit à une réaction de type tuberculinique. ·       L’infiltration cellulaire est riche en basophiles. Peu de basophiles sont rencontrés dans la réaction de type tuberculinique. REACTION DE TYPE JONES-MOTE REACTION DE TYPE TUBERCULINIQUE Adjuvant A.I.F A.C.F. Infiltrat cellulaire Basophiles  +++ (peu dégranulés) Basophiles  ± Dépôt de fibrine ± +++ . Une réaction  dite pseudo-tuberculinique, dont le déroulement est plus tardif est observée après sensibilisation avec un antigène comme l’ovalbumine en présence d’A.I.F précédée d’un traitement à la cyclophosphamide. On peut conclure que la réaction de type Jones-Mote est fortement régulée par des lymphocytes sensibles à la cyclophosphamides : les cellules T suppressives. III. Hypersensibilité de CONTACT :             Elle est caractérisée cliniquement par l’apparition d’une lésion eczémateuse au niveau du site de contact avec l’allergène 48 heures après. La lésion est caractérisée par une infiltration par les cellules mononucléaires apparaissant à la 6ème - 8ème heure puis atteignant un maximum à 12-15 heures. Puis l’oedème prend place avec la formation de microvésicules. Il faut noter l’absence de neutrophiles. La réaction est accompagnée d’une infiltration par un grand nombre de leucocytes dans le derme. Il s’agit d’une réaction épidermique où les agents sensibilisants (allergènes) sont des haptènes comme les sels de chrome (ciment), de nickel, de cobalt, de mercure ou certains composés chimiques de petits poids moléculaire (< 1000 Da) comme les acrylates ou des produits entrant dans la composition des gommes et autres caoutchouc, des colles, peintures, pesticides, cosmétiques. Certains médicaments ne sont pas en reste comme certains anti-inflammatoire.             Ces haptènes pénètrent dans la peau puis se combinent de façon non covalente ou non avec les protéines normales de l’organisme. Le conjugué devient alors sensibilisant. La reconnaissance cellulaire du conjugué est spécifique du couple haptène-carrier. Cette reconnaissance est indépendante de la reconnaissance de la reconnaissance conventionnelle haptène-carrier impliquée dans la production d’Ac.             L’HSR de contact est une réaction surtout épidermique (contrairement à la réaction tuberculinique qui est plutôt dermique). Les cellules présentant l’Ag sont les cellules de Langerhans : cellules dendritiques exprimant l’Ag CD1 et des Ag du CMH de classe II et pouvant recirculer. Les cellules de Langerhans quittent l’épiderme et passent dans la circulation lymphatique où elles se transforment en cellules voilées. Les voilées transportent l’Ag par les vaisseaux lymphatiques afférents jusqu’au parcortex du ganglion lymphatique régional où elles se transforment en cellules interdigitantes qui vont présenter l’Ag au lyT CD4+ mémoires (lyT CD45RO+) après dégradation du complexe haptène-protéine. Les lyT activés vont synthétiser des cytokines dont l’IL-2 et l’IFNg et vont parallèlement exprimer le récepteur à l’IL-2 qui en interagissant avec la cytokine induit la prolifération des lymphocytes T. Par ailleurs l’IFNg et le TNFa produits, induisent l’expression des molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales des capillaires du derme, 24 à 48 heures après l’application de l’Ag. Les lymphocytes migrent vers le site de la réaction via la lymphe et passent dans l’épiderme grâce à l’intervention des molécules d’adhésion mais également sous l’effet chimiotactique de cytokines en particulier de l’IL-8.             Les infiltrats dermiques et épidermiques s’accentuent pour atteindre un maximum entre 48 et 72 heures. La plupart des lymphocytes sont de phénotype CD4+, et à un moindre degré CD8+. Au delà de 72 heures, interviennent des macrophages, qui après recrutement, vont atténuer la réaction inflammatoire en synthétisant entre autre de la prostaglandine PGE2 qui inhibe production d’IL-2 et d’IL-1. Ces macrophages attirés sont retenus au site de la réaction inflammatoire grâce au MIF produit par les lyT activés. IV. Hypersensibilité de type TUBERCULINIQUE : C’est la forme la plus classique d’HSR. Un sujet contaminé par le bacille de Koch (BK) ou vacciné par le BCG se sensibilise vis à vis des constituants du germe : c’est la phase d’induction de l’HSR qui demande quelques semaines pour s’établir. On peut alors tester l’HSR de la façon suivante (phase d’expression) : un extrait de BK (0,1mg de tuberculine) est injecté par voie intra-dermique ; on observe au point d’injection une réaction d’HSR à la tuberculine. Cette réaction a les caractéristiques suivantes : elle se traduit par un érythème et surtout une induration palpable, associés à des phlyctènes voire à une nécrose centrale si la réaction est très intense ; elle ne se manifeste que 24 heures après l’injection (d’où sa qualification de retardée) pour être au maximum au bout de 48 à 72 heures. C’est ce retard d’apparition après l’injection test qui permet de la distinguer de la réaction d’Arthus. Une biopsie montrerait, à partir de la 12ème heure, une infiltration du derme par des cellules mononuclées (lymphocytes, lymphoblastes et macrophages) sans polynucléaires (du moins après 24 heures). En même temps il y a formation de dépôts importants de fibrine autour des infiltrats périvasculaires  Les ganglions régionaux peuvent être hypertrophiés et présenter une hyperplasie des zones thymodépendantes  (zones paracorticales). Ce type d’HSR peut être induit par de nombreux autres antigènes microbiens mais également non microbiens.        L’évolution d’une HSR de type tuberculinique vers une réaction granulomateuse dépend de la persistance de l’Ag dans les tissus. V. Hypersensibilité GRANULOMATEUSE : Elle est considérée cliniquement comme la forme la plus importante d’HSR. Elle résulte de la présence persistante d’Ag dans les macrophages, souvent des microorganismes que ce dernier est incapable de détruire. Parfois le mécanisme peut être dû à la présence d’immuns complexes comme dans l’alvéolite allergique par exemple. Le processus résulte de la formation de granulome à cellules épithélioïdes.        Comme pour les agents infectieux, la formation de granulomes immunologiques peut également se produire après sensibilisation au zirconium et dans la sarcoïdose.        Les granulomes sont également produits à la suite de certains stimuli non antigéniques tel le talc. Ces granulomes non immunologiques se distinguent par l’absence de lymphocytes dans la lésion. CARACTERISTIQUES IMPORTANTES DES 4 TYPES D’HSR JONES-MOTE CONTACT TUBERCULINE GRANULOMATEUSE TEMPS DE REACTION 24 H 48 H 48 H 4 semaines SIGNES CLINIQUES Papule Eczéma Papule avec Induration locale Induration de la peau HISTOLOGIE Basophiles Lymphocytes Cel. Mononucl Cel. Mononucl. Oedème Cel. Mononucl. Lymphocytes Peu de Mj / Mo Cel. épithélioïdes Cel. géantes, Macrophages Fibrose, nécrose ANTIGENE Ag par voie I.D. Ag par voie épidermique Ag par voie I.D Ag persistant Ag ou Ag-Ac dans macrophages Mj / Mo : macrophage/monocyte L’HS granulomateuse est marquée par la présence de   cellules  caractéristiques  que sont  les cellules épithélioïdes : grandes cellules aplaties avec un réticulum endoplasmique développé. L’origine de ces cellules  n’est pas bien connue. On pense qu’elles dérivent du macrophage. Il faut également noter la présence de cellules multinucléées géantes (Langhans cells), suite à la fusion de cellules épithélioïdes. Ces cellules géantes ont un réticulum endoplasmique peu développé ainsi que des mitochondries et des lysosomes en voie de dégénérescence. Pour ces raisons on pense que ces cellules constitueraient une étape terminale de différenciation des monocytes-macrophages. La zone centrale de la réaction devient un foyer nécrotique qui sera envahi par la fibrose. VI. Réactions cellulaires dans L’HSR :             Les réactions d’HSR sont initiées plutôt par les cellules que par les Ac. Landsteiner et Chase ont montré en 1942 que la réaction d’HSR est transférée à un individu non sensibilisé par les lymphocytes. La démonstration du rôle des lyT dans la réaction tuberculinique est représentée dans la figure ci-après. De façon analogue, les lyT sont responsables dans l’initiation des autres types d’HSR. Les lymphocytes interagissent avec le macrophage par l’intermédiaire des lymphokines. Le rôle le plus important de ces lymphokines est d’activer les macrophages et de les attirer vers le site réactionnel pour amplifier la réponse locale. Ce rôle des lymphokines est plus étendu encore. Un des tests utilisés pour tester la réactivité des cellules T vis à vis d’un Ag consiste à mesurer la production du MIF (macrophage migration inhibition factor). Un autre test consiste à mesurer la transformation lymphocytaire (T.T.L.) : les lymphocytes T sensibilisés mis en présence de l’Ag répondent par une transformation lymphoblastique. Cette trtansformation lymphoblastique est accompagnée d’une synthèse de DNA. Cette synthèse de DNA est mesurée par le taux de thymidine tritiée incorporée (voir figure). VII. Réactions de défense et maladies en rapporte avec L’HSR :             Les mécanismes d’immunité à médiation cellulaire accompagnent probablement toutes les infections mais ne se manifestent nettement que dans les infections chroniques (tuberculose, lèpre, listériose...) La nature des réactions immunologiques dépend non seulement de la localisation de l’Ag mais aussi de sa nature : ·       Dans les infections à germes pyogènes : streptocoques, staphylocoques, pneumocoques, méningocoques, hemophilus influenzae. Prédominance des mécanismes de défense humorale. Ceci est prouvé par l’effondrement de la résistance à ces germes dans les carences immunitaires relevant des lymphocytes B et des immunoglobulines. Carences observées physiologiquement chez le bébé entre3 et 6 mois après la naissance. ·       Dans le cas d’infections avec libération d’exotoxines : diphtérie, tétanos, botulisme. Le rôle des Ac est prédominant. Formation d’immuns complexes toxiques rapidement éliminés par phagocytose. ·       Dans les infections à germes Gram négatif intracellulaires, à bacille de Koch, à bacille de Hansen, infections à virus, dans les mycoses (surtout candidoses), dans les infestations parasitaires (helminthes, protozoaires) : les mécanismes d’immunité sont à médiation cellulaire. Les arguments sont fournis par les images histologiques, par les réactions aux immunosuppresseurs et par les carences immunitaires avec insuffisance thymique. ¨     Dans les infectiobns virales ou après vaccination à base de virus inactivés :                         La stimulation des lyT provoque en plus la libération d’interféron. Dans les viroses, les 2 mécanismes immunologiques, immunité humorale et immunité cellulaire interviennent. Les mécanismes immunitaires antiviraux semblent surtout liés à la défense cellulaire. Les IgA sécrétoires agiraient contre les virus infectant les muqueuses respiratoires, gastro-intestinaless et uro-génitales. Elles apparaissent tant après infection virale qu’après vaccination avec un virus atténué (vaccin anti-polio buvable par exemple) ; les IgM apparaissent dans certaines viroses (mononucléose infectieuse par exemple) ¨     Dans les mycoses : il existe également des mécanismes humoraux et des mécanismes cellulaires. Ces derniers semblent prédominer. Dans certains cas, il y a formation de granulomes. Les mycoses les plus courantes sont provoquées par Candida albicans, Aspergillus fumigatus, coccidies, tricophytes et épidermophytes. Ces infections sont favorisées par l’antibiothérapie, les maladies lymphoprolifératives, par l’absence d’immunité à médiation cellulaire et par les immunosuppresseurs. ¨     Infections par les parasites et les helminthes : l’inefficacité fréquente de la réponse immunologique est attribuée à : *      La possession par le parasite d’Ag d’hôte *      L’existence d’Ag solubles circulants bloquant les Ac *      La variation antigénique continue lors des phases du cycle de développement Pour les protozoaires : amibes, Plasmodium, Trypanosomes, Giardia, Toxoplasmes : il y a généralement une réaction de type humorallorsque le parasite se trouve dans le sang et une réaction de type cellulaire lorsqu’il est présent dans les cellules. Pour les métazoaires : Ascaris, Taenia, Douve, Trichinelle : on trouve simultanément des réactions humorales et cellulaires. Des granulomes peuvent se former. Dans les infestations à helminthes, on trouve untaux élevé d’IgE ainsi qu’une éosinophilie. Ce fait explique que dans certains cas la parasitose s’acompagne d’asthme, de prurit, d’urticaire.